Cell：免疫疗法会自我限制其，通过激活Treg细胞，减缓免疫治果

随着免疫反应治疗逐渐视作外科类似物药物科学研究合共同开发的最重要方向之一，越来越多的免疫反应治疗基因抗病毒进入技术开发视野。PD-1和PD-L1抗病毒无疑是当前最颇受欢迎的焦点。大量已经上市和正在科学研究的PD-1 / PD-L1可抑制取得了极好的外科。

除了PD-1 / PD-L1大部份，CTLA-4也举例来说属于颇受欢迎免疫反应治疗抗病毒。现阶段外科系统会设计的CTLA-4可抑制，有数百时美施贵宝公司的伊匹嘌呤（Ipilimumab）和阿斯利康公司的曲美木嘌呤（Tremelimumab），已广泛系统会设计系统会设计于免疫反应治疗，积累了大量的外科系统会设计专业知识。

CTLA-4，即细胞核毒性T白血球核之外蛋白4，是一种白细胞核分化蛋白质，是T细胞核上的一种跨膜酶，其作为免疫反应若有起作用并降到免疫反应这样的话。CTLA-4通过与蛋白质细胞核颗粒的酶结合，从而起着开关作用，暂停免疫反应反应。而CTLA-4可抑制通过可抑制CTLA-4分子结构，则能使T细胞核大量诱导、炮击细胞核。

然而，免疫反应若有只是多层次适度组态系统会的一个区别于。适度性T细胞核（Treg）的活性构成了另一层免疫反应适度，但它们的免疫反应可抑制机制如何在微环境（TME）之中受到适度基本上有可能。

近日，哈佛大学医学院的科学研究一个团队在国际顶尖学术期刊 Cell 发表了题为：Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop 的科学研究论文。

该科学研究使用活体高分辨率技术见到，抗癌药物可抑制CTLA-4分子结构并触发CD8和CD4效应T细胞核，从而杀死帕金森氏症。然而，CTLA-4 可抑制还会导致Treg细胞核的逐次，从而降低免疫反应疗法的效果。

为了通过体内高分辨率检查和组织之中Treg细胞核触发的单细胞核流体力学，科学研究一个团队用表达出来NFAT-GFP和荧光核酸融合蛋白H2B-RFP的核酸病毒感染Treg细胞核并将其脑小鼠皮下。

最近，与传统的辅助性Th细胞核不同，这些Treg细胞核在稳定的蛋白质保持联系操作过程之中被触发，声称Treg细胞核库在TME之中被预先富集以识别蛋白质，而Th细胞核库之中只有罕见的细胞核识别蛋白质。

另外，尽管Treg细胞核至少部分稳定了它们与组织之中蛋白质纳呈细胞核（APC）的交互作用，但这些断断续续交互作用触发了触发NFAT闭环的T细胞核蛋白质酶（TCR）频谱。

因为如前所述神经节锥状细胞核（cDC）有助于招揽和触发灌注性细胞核毒性T白血球核（CTL），科学研究一个团队假设它们也可能触发Treg细胞核。因此，他们构建了zDCDTR/B6光线胰脏嵌合体（BMC）。cDC急性流出后Treg细胞核的迁移不仅限于，但触发振幅显着降低，声称cDC在暂时性Treg细胞核触发之中发挥最重要作用。

考虑到灌注Th和Treg细胞核的TCR序列在很大程度上是不同的，Treg细胞核会破坏内APC与Th细胞核的保持联系。因此，科学研究一个团队比较了表达出来相同TCR的Treg和Th细胞核的举动。

结果纳示，Treg和Th细胞核与APC交互作用的相异不是由TCR亲和性的内在相异所传动装置，而是由Treg细胞核引入TME的波动传动装置的。这些波动可能有数APC机制的改变，导致APC不至少与Th保持联系，而且与Treg细胞核保持联系不稳定。

那么，Treg细胞核是如何影响Th细胞核的安全性及其与之外APC的交互作用的呢？

因为Treg细胞核可以借助合共刺激B7家族蛋白的CTLA-4减少SLO之中APC上的CD80和CD86的比例，并且考虑到灌注性Treg细胞核上CTLA-4的高表达出来，科学研究一个团队探索了CTLA-4适度组织之中T细胞核与APC交互作用安全性的机制。

他们见到CTLA-4限制了CD80和CD86在灌注cDC上的表达出来，限制了暂时性Treg细胞核的诱导，并且必须随之而来的Treg细胞核失活来实现厌恶。

因此，Treg 细胞核通过比如说CTLA-4和CD28的反馈回路进行自我适度，该回路根据暂时性合共刺激的比例缩减其社会群体大小。它通过CTLA-4可抑制的破坏可能会相反帕金森氏症高血压的治疗有益。

综上，该科学研究在外科前模型之中证实，Treg细胞核在如前所述神经节锥状细胞核（cDC）上表达出来合共刺激蛋白CD80和CD86。Treg细胞核通过借助其对CD28合共刺激频谱的依赖性来不断缩减其社会群体大小，以达到剩余CD28配体CD80和CD86的用以。由此造成了的平衡锥状况被CTLA-4可抑制所打破，这会造成了内过度诱导的Treg细胞核，使得高血压保持稳定免疫反应可抑制锥状况并接下来牵制免疫反应激活的厌恶，这可能会相反帕金森氏症高血压的抗CTLA-4治疗的。

原始出处：

Francesco Marangoni， et al. Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop. Cell， 2021. DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.027.