肺癌 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就实在了

2009 年，闻名于世的 IPASS 研究工作首次证明根部糖蛋白受体 (EGFR) 色氨酸丝氨酸减缓剂（TKI）用药 EGFR 等位基因的肺炎是理论上的（相较低剂量，吉非替尼将实质性或死亡风险减小了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究工作，各国Guide将「以吉非替尼为代表者的 EGFR TKI」选定 EGFR 等位基因 NSCLC 症状的标准一线用药。

现有一线的基因表达用药有数代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中会国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是数代还是二代，中会位使用时间约一年后，肺炎仍然会继续实质性，称之为诱导细菌性。

EGFR TKI 作用一组态是什么？

EGFR 等位基因位于人类 7 号染色体短臂上，其等位序列共举例来说 28 个核苷酸，, 其中会从第 18 到第 21 核苷酸为等位基因高发地区，约 90% 的等位基因为 19 核苷酸缺少和 21 核苷酸点等位基因。

EGFR TKI 通过与肝细胞内色氨酸丝氨酸结构域上 ATP 核糖体竞争性相辅相成，连续性、选择性减缓与 EGFR 无关的色氨酸丝氨酸活性及磷酸化过程，进而减缓 EGFR 下游的信号传导，较慢肝细胞突变、拮抗血管生成、减缓移出、抑制生长。

为什么会细菌性？

二次等位基因

诱导细菌性 60% 的或许是 EGFR 等位基因牵涉到了二次等位基因——EGFR 20 号核苷酸牵涉到 T790M 等位基因，即 790 核糖体上的脂类（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在牵涉到 T790M 等位基因前所，790 核糖体的脂类碱基定位于色氨酸丝氨酸的中间体地区疏水的 ATP 相辅相成皮包中会，EGFR TKI 主要是对这种亲脂性皮包顺利完成连续性相辅相成，从而抑制 ATP 的相辅相成。

但是牵涉到 T790M 等位基因后，790 核糖体上引入一条较大的侧链（甲硫氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与皮包顺利相辅相成，从而牵涉到细菌性。

转换器应答

HER2 和 MET 导入是另一重要的转换器应答细菌性种系统，约占多数诱导细菌性的 20% 左右。

MET 和 HER2 等位基因导入在尚未用药的 NSCLC 总仅仅只见，但是在对 TKI 诱导细菌性的肝细胞中会辨认出有部分肝细胞存在。

其他

现有辨认出的还有许多其他细菌性一组态，如上皮肝细胞向一组织学内转变成，非小肝细胞肺炎向小肝细胞肺炎转变成，PIK3CA 等位基因等位基因，BRAF 等位基因等位基因等状况都确实所致诱导细菌性。其牵涉到百分比如图：

细菌性后怎么办？

截至现有，仅有一种药物获取多个国家同意港交所及多家合法性Guide公认应用于经 EGFR-TKI 用药失败后身体状况实质性的 T790M 等位基因中性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代用药、不可逆的选择性 EGFR 等位基因减缓剂，是中会国首个获批的应用于 EGFR T790M 等位基因中性的局部晚期或高血压非小肝细胞肺炎的药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的研究工作，AURA 研究工作从 1 期研究工作到 3 期研究工作以外显示了奥希替尼相较低剂量的显著占多数有优势。

在 3 期研究工作中会，419 名经 EGFR-TKI 用药、携带 EGFR T790M 中性等位基因的 NSCLC 症状，对比奥希替尼与含铂双药低剂量方案的理论上性和安全性。

结果显示，与低剂量相比之下，奥希替尼一组症状（n = 279）的无实质性生存期（Progression-free survival ，PFS）较短（10.1 vs 4.4 个月）、客观缓解率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中会位缓解周期（Duration of response ，DoR）也较短（9.7 vs 4.1 个月）。

在安全性方面，奥希替尼一组最常只见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；低剂量一组最常只见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究工作中会获取的所有成果只见下表：

点击可察看大图

奥希替尼最理论上的是针对 T790M 等位基因症状，前所题名讲到 T790M 等位基因占多数细菌性症状的一大半。

但细菌性也确实存在其他或许，比如 MET 或者 HER2 等位基因导入而所致的细菌性，奥希替尼精准度并坏，极确实还不如低剂量，所以不自荐盲试，

NCCN 和 ESMO Guide建议：一线基因表达用药牵涉到细菌性后，可使用固体活检检测 T790M 等位基因状况。

用药流程自荐如下：

点击可察看大图

写在仍要

随着水分子生物学研究工作技术的大大提高及研究工作的深入，NSCLC 症状细菌性的水分子一组态也越来越清晰地被人们所理解。

除了得到普遍公认的奥希替尼之外，颇多很多制药在技术开发或临床研究工作中会：已经在北韩港交所但尚未得到其他国家公认的 Olmutinib；中会国独立自主技术开发正处于 3 期研究工作的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等制药。

编辑： 王晶晶