Kidney Int ：肾小管生物钟调节功能障碍导致糖尿病患者肾葡萄糖增强和加重高血糖

取材及旨在：在乳腺癌患儿中会，大肠脏通过增加原尿中会的重吸收和上调近端小管中会的糖异生来促进乳腺癌酸中毒的起因。然而，血糖水平的慢性升高可能反过来造成乳腺癌大肠病(DN)，这是乳腺癌最严重的并发症之一，其特质是大肠小球、大肠小管和大肠脏血管受损。虽然代谢应激是乳腺癌大肠病起因和转型的主要因素，但在大多数乳腺癌患儿中会，酸中毒本身并会造成大肠功能不全。这得出结论，合并症或环境、突变或表观突变的变化可能是启动和/或加速重大突破DN所必需的。做梦是一种普遍存在的分子计时此前提，它将细胞、组织起来和系统的脊椎动物功能与24同一时间的环境周期并行。局部做梦动力细胞子类和组织起来特有的动作电位，它们的功能障碍与一系列疾病的确诊和/或重大突破有关。然而，乳腺癌患儿大肠脏中会内在做梦的病理生理作用仍不清楚。

法则则：为了解决这个关键问题，我们用多肽内酯隆类似物抑制了足细胞(cKOp人体内)或大肠小管(cKOt人体内)中会考虑到连续不断mRNA调节生物体BMAL1的人体内患I型乳腺癌。

人体内模型高纯度：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1人体内(cKOp人体内)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1人体内(cKOt人体内)经DOX(饮水中会2 mg/ml)处理2时才，Bmal1(ARNTL)基因失活。他们的IgG(Bmal1lox/lox人体内)接受大致相同的DOX治疗法。在DOX治疗法结束一时才，通过腹膜静脉注射多肽内酯隆类似物(STZ，50 mg/kgBMI，每日5天)抑制I型乳腺癌。溶媒处理的人体内接受PBS的溶媒静脉注射。所有实验皆在最后一次静脉注射STZ或溶媒8时才展开。在所有实验中会，从ZT9处死的人体内身上采集组织起来和血液(ZT-Zeitgeber时间单位；ZT0是开灯时间，ZT12是关灯时间)。

代谢笼：人体内被饲养在个体代谢笼子中会(Tecniplast，意大利)。在4天的适应期后展开24同一时间的尿液得来。

肝脏和尿液生化测出：用Vaudois中会心医院临床实验室(LCC)测出尿和肝脏Na+、K+、Ca2+、Mg2+、磷酸盐、肌酐、、尿素和甘油浓度及微血管。用二氯甲烷明为(Metrohm)测出尿液pH数值。适用EPOC血液研究明为(西门子医疗)测量动-静脉混合血的血液pH数值和血气。尿铵测出有别于Berthelot法则。尿可反应物酸测出有别于Chan25法则则。有别于放射免疫法则(DPC)测出肝脏醛固酮水平。用Mercodia公司的试剂盒测出肝脏抗生素。

耐量试验(GTT)：禁食15同一时间后，给空白IgG和cKOt人体内腹膜静脉注射(1g/kgBMI)。分别于静脉注射此前(t=0)、静脉注射后15、30、60、90、120、180min，用血糖读数明为测出血糖。

抗生素耐量试验(ITT)：禁食4h后，给IgG和cKOt人体内腹膜静脉注射0.5U/kgBMI的私营化人抗生素(人私营化抗生素，Sigma)。分别于抗生素静脉注射此前(t=0)、抗生素静脉注射后15、30、45、60、90、120、150、180min测出血糖。如果血糖降至2 mm以下，则通过腹膜静脉注射30毫克拯救人体内，并将其剔除在研究之外。

RNA测序新技术：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus中会的叙述展开。适用GRCm38.92基因批注。适用TMM归一化对基因小数展开定标，并适用LIMMA R包在27中会的“CPM”函数将其正弦转成为每百万小数(CPM)。量度了KO和Ctrl动物在原于(PBS)和处理(STZ)条件下的关联性隐含以及某种程度的相互作用。对于这三种相对于较中会的每一种，考虑FDR

结果：在罹患乳腺癌的cKOp和cKOt人体内中会，做梦功能障碍与乳腺癌大肠病的起因没有不确定性。然而，与多肽内酯隆类似物治疗法的IgG相对于，罹患乳腺癌的cKOt人体内展现出加酸中毒加重，尿中会排泄增加，多尿增加，大肠脏肥大更明显。mRNA和蛋白质隐含研究揭示，与乳腺癌IgG人体内相对于，cKOt乳腺癌人体内大肠脏中会的糖异生必需显著增强。CKOt乳腺癌人体内的mRNA研究和功能研究确定了反之亦然或间接影响糖异生必需的多种此前提的变化。

结论：我们事实证明内在大肠小管做梦功能障碍可通过增强大肠近端小管的糖异生而加重乳腺癌酸中毒，进一步阐释了做梦调节在乳腺癌患儿中会的更为重要。

原文引自：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24